Hocheffektive, IL-2-Inhibitoren-freie Immunmodulation mit rad und mmf nach experimenteller Keratoplastik: Ein Weg zur Transplantattoleranz?

A. Reis, H. Spelsberg, M. Megahed*, C. Braunstein**, E. Godehardt***, R. Sundmacher

Einleitung: Die Induktion immunologischer Transplantat-Toleranz setzt eine lymphozytäre Aktivierung voraus. Immunsuppressive Medikamente wie die IL-2 Inhibitoren Cyclosporin A oder Tacrolimus, welche in einem frühen Stadium der Immunkaskade wirken, verhindern die Entwicklung einer Transplantat-Toleranz in verschiedenen experimentellen Modellen. RAD (40-0 (2-hydroxyethyl)-rapamycin) ein neues, hochwirksames Makrolid-Immunsuppressivum und Mycophenolat Mofetil (MMF) interferieren nicht mit der Aktivierung von Lymphozyten und behindern nicht die Entwicklung immunologischer Toleranz. Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von RAD als Mono- und Kombinationstherapie mit MMF zur Verhinderung der akuten Abstoßungsreaktion (AR) nach Hornhauttransplantation im Rattenmodell zu testen.

Methoden: Beide Medikamente wurden vom Tag der Transplantation an für die Dauer von 18 Tagen einmal täglich über eine Magensonde verabreicht. Ratten des Inzuchtstammes Fisher wurden als Spender und ingezüchtete Lewis-Ratten als Empfänger verwendet. Die Empfängertiere wurden in fünf Gruppen eingeteilt: syngene Kontrolle, allogene Kontrolle, RAD 2.5 mg/kg, MMF 40 mg/kg, sowie Kombinationstherapie mit RAD 1.5 mg/kg und MMF 20 mg/kg.

Ergebnisse: Das durchschnittliche Transplantatüberleben in der allogenen Kontrolle lag bei 12.3 Tagen (± 0.3). Die Monotherapie mit RAD 2.5 mg/kg und MMF 40 mg/kg führte zu einem statistisch signifikant verlängerten Transplantatüberleben von 37.7 (± 12.5, p<0.05) und 31.2 (± 13.9, p<0.05) Tagen. Die Kombinationstherapie erbrachte ein gegenüber beiden Monotherapien signifikant verbessertes Transplantatüberleben (84.2 ±15.8 Tage, p<0.05). Es zeigte sich eine signifikante Reduktion von Transplantat-infiltrierenden CD4⁺, CD8⁺ und CD45⁺ Zellen in den mit RAD therapierten Tieren verglichen mit der allogenen Kontrolle. Dieser Effekt verstärkte sich in der Kombinationstherapie, konnte aber in der MMF-Monotherapie nicht nachgewiesen werden.

Schlussfolgerungen: Wir konnten in dieser Studie erstmalig den statistisch signifikanten, synergistischen Effekt von RAD und MMF zur Verhinderung der akuten AR nach Hornhauttransplantation nachweisen. Da dieses therapeutische Protokoll eine lymphozytäre Aktivierung und damit Toleranz-Induktion zulässt, ist es besonders attraktiv für Patienten nach Hochrisiko-Keratoplastik mit zeitlich limitierter postoperativer Immunsuppression.

Augenklinik, *Hautklinik, **Pathologisches Institut, ***Biostatistische Abteilung der Herzchirurgischen Klinik, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf